Сажетак

Откриће „BRCAness“ фенотипа је довело до значајног напретка у дијагностици и третману троструко негативног карцинома дојке (TNBC) а уједно је и унапредило прогнозу и рану дијагностику овог типа канцера. „BRCAness“ се односи на малигнитет који не потиче од герминативне мутације BRCA1 или BRCA2, већ од соматске мутације било у BRCA1 или BRCA2, хиперметилације промотора BRCA1 или мутацијама у другим генима који су укључени у процес поправке дволанчаних прекида молекула ДНК.

Овај пројекат ће испитати потенцијал алата за епигенетичко едитовање у индукцију БРЦАнесс фенотипа као претерапеутског приступа у лечењу TNBC са непознатим мутационим статусом BRCA1. Наш главни циљ је успостављање BRCAness фенотипа утишавањем експресије BRCA1 гена у ћелијама TNBC кроз циљану ДНК метилацију промотора BRCA1 коришћењем синтетичког алата за епигенетичко едитовање (Epi-CRISPR/dCAS9/KRAB/DNMT3a3l). Предложени пројекат ће по први пут истражити везу између метилационог профила промотора BRCA1 (EPIC есеј) и различитим активним (H3К4) или утишаним (H3К9 и H3K27) метилованим обележјима хистона (хистонске модификације), као и регулаторну улогу хистона H1 у повезивању два метилациона профила, ДНК и хистонских метилационих обележја у TNBC ћелијској линији коришћењем ACT-сеq.

Употреба метилације BRCA1 (BRCAness фенотипа) као предиктивног маркера за терапеутски одговор на PARP инхибиторе и друге терапеутике, ће директно омогућити третман TNBC без претходног проверавања присуства BRCA1 мутације. Ова методолошка поставка ће олакшати брзи одговор ка коришћењу новијих медикамената како би се повећала ћелијска осетљивост ка апоптози и тиме допринело смањењу малигнитета и смрти канцерогених ћелија.