Finansijer: Alexander von Humboldt Foundation, German Ministry of Education and Research Foreign Office and German Federal

Partner: Dr Clarissa Gerhäuser, German Cancer Research Center (DKFZ), Heidelberg, Germany

Period: 2023-2025

Vođa tima u Srbiji: dr Melita Vidaković, Odeljenje za molekularnu biologiju IBISS

Ostali učesnici:

Ana Sarić

dr Anja Tolić

Sažetak

Otkriće „BRCAness“ fenotipa je dovelo do značajnog napretka u dijagnostici i tretmanu trostruko negativnog karcinoma dojke (TNBC) a ujedno je i unapredilo prognozu i ranu dijagnostiku ovog tipa kancera. „BRCAness“ se odnosi na malignitet koji ne potiče od germinativne mutacije BRCA1 ili BRCA2, već od somatske mutacije bilo u BRCA1 ili BRCA2, hipermetilacije promotora BRCA1 ili mutacijama u drugim genima koji su uključeni u proces popravke dvolančanih prekida molekula DNK.

Ovaj projekat će ispitati potencijal alata za epigenetičko editovanje u indukciju BRCAness fenotipa kao preterapeutskog pristupa u lečenju TNBC sa nepoznatim mutacionim statusom BRCA1. Naš glavni cilj je uspostavljanje BRCAness fenotipa utišavanjem ekspresije BRCA1 gena u ćelijama TNBC kroz ciljanu DNK metilaciju promotora BRCA1 korišćenjem sintetičkog alata za epigenetičko editovanje (Epi-CRISPR/dCAS9/KRAB/DNMT3a3l). Predloženi projekat će po prvi put istražiti vezu između metilacionog profila promotora BRCA1 (EPIC esej) i različitim aktivnim (H3K4) ili utišanim (H3K9 i H3H27) metilovanim obeležjima histona (histonske modifikacije), kao i regulatornu ulogu histona H1 u povezivanju dva metilaciona profila, DNK i histonskih metilacionih obeležja u TNBC ćelijskoj liniji korišćenjem ACT-seq metode.

Upotreba metilacije BRCA1 (BRCAness fenotipa) kao prediktivnog markera za terapeutski odgovor na PARP inhibitore i druge terapeutike, će direktno omogućiti tretman TNBC bez prethodnog proveravanja prisustva BRCA1 mutacije. Ova metodološka postavka će olakšati brzi odgovor ka korišćenju novijih lekova kako bi se povećala ćelijska osetljivost ka apoptozi i time doprinelo smanjenju maligniteta i smrti kancerogenih ćelija.